細胞 ~ 疏通心臟生命路

超過3.3億個心臟“警報”

    最新發佈的《中國心血管健康與疾病報告2024》敲響警鐘：全國罹患心血管疾病的人口超過3.3億，更別提現在的年輕人一邊熬夜爆肝，一邊大口吃肉喝奶茶，久坐不動、加班爆表、抽煙喝酒樣樣來，冠心病發病更是逐步年輕化。這種疾病因冠狀動脈被脂肪、膽固醇等堵塞，導致心臟供血不足，可引發胸痛、心肌梗死甚至猝死。

圖1 

臨床的“金標準”依然“水土不服”

    冠狀動脈搭橋術（CABG）如今已是治療冠心病的常規手術，臨床應用廣泛，被認為是“金標準”療法。然而，即使手術本身已相當成熟，術後仍面臨不少難題，例如血管狹窄、血栓形成等併發症。統計顯示，約有50%的靜脈移植物（VG）在術後10年內出現閉塞。

    造成這一問題的關鍵在於靜脈“水土不服”動脈環境：本來適應的是低壓（0-30 mmHg）和較低拉伸（約5%）的靜脈環境，卻突然被置於高壓（約150 mmHg）和劇烈搏動（約15%拉伸）的動脈系統中，遭遇劇烈的機械應力衝擊。

    動脈血壓引起的高幅度週期性拉伸是誘導血管平滑肌細胞（VSMC）行為改變的關鍵因素。這種機械刺激會導致VSMC從收縮表型向增殖/遷移表型轉換，進而促進內膜增厚。周菁課題組在前期研究《MFN2 ...》中發現，線粒體蛋白MFN2通過降解糖酵解關鍵酶PFK1，抑制機械力誘導的VSMC糖酵解和內膜增生。儘管有研究證明脂肪酸氧化（FAO）是 VSMC 能量代謝的關鍵途徑，但其在機械力回應中的作用尚不明確。

雙重視角：機械力如何影響細胞代謝？

    《MFN2 ...》通過構建小鼠動-靜脈移植模型（圖2 A），並利用 ATMS 系統對血管平滑肌細胞（VSMC）施加15%單軸迴圈拉伸模擬動脈機械力（圖3A-B），發現動脈機械力可通過ROCK/JNK/SP1 信號通路抑制線粒體融合蛋白MFN2（圖4L）。MFN2缺失會破壞其與糖酵解關鍵酶PFK1的C端結合，導致PFKP/M與TRIM21的相互作用減弱（圖5B-C），導致果糖6-磷酸向果糖1,6-二磷酸轉化增強，驅動糖酵解代謝重程式設計。

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    另一項研究《Mechanical...》發現，當 ATMS 施加動脈級拉伸時（圖8A），核膜張力感測器 cPLA2 被啟動並催化產生花生四烯酸（ArAc）（圖6 J），導致轉錄因數 YY1 降解，進而抑制FAO關鍵酶 CPT1B 的表達（圖7G-I）。

    這種機制下，高強度迴圈拉伸（15% CS）阻礙了促進VSMC增殖遷移的 FAO過程（圖8B-C）。

圖8

未來：細胞力學的前瞻價值

    這兩項研究揭示了血管移植失敗的本質是“機械 - 代謝”信號軸的失衡。ATMS 系統作為連接宏觀力學與微觀代謝的橋樑，不僅解析了cPLA2/YY1/CPT1B與 MFN2-PFK1兩條關鍵通路，還可模擬不同患者的血流動力學特徵（如高血壓患者的高拉伸幅度），為個性化藥物篩選提供體外模型。未來，隨著 ATMS 技術與類器官模型的結合，或許能讓每段移植靜脈在術前就完成“機械適應訓練”，破解冠心病手術的長期療效難題。